Les Arméniens se retrouvent coincés entre les belligérants, les uns mobilisés dans l'armée turque, les autres dans l'armée russe. Les Jeunes-Turcs pressent même les Arméniens du Caucase à se révolter contre le tsar. Cette tactique entraîne une réaction inverse et, bientôt, 180 000 Arméniens dont 8 000 volontaires venus de Turquie rejoignent les armées russes pour libérer l'Arménie occidentale.
Le 7 avril 1915, la ville de Van s'insurge et instaure un gouvernement provisoire arménien. La réaction est aussi immédiate que disproportionnée. Prétextant le rôle de «cinquième colonne» joué par les Arméniens, les dirigeants jeunes-turcs, Enver, Talaat et Djemal, décident de déporter l'ensemble de la population arménienne dans les déserts de Mésopotamie.
Le génocide commence le 24 avril 1915 avec l'arrestation et l'assassinat de 600 notables arméniens à Constantinople. Les soldats arméniens sous l'uniforme turc sont désarmés, envoyés aux travaux forcés puis fusillés. Les Arméniens d'Anatolie orientale reçoivent l'ordre de partir en déportation dans les vingt-quatre ou quarante-huit heures. Les hommes valides sont fusillés à la sortie des villages tandis que femmes, enfants et vieillards doivent couvrir des centaines de kilomètres à pied, sans soins et sans nourriture. En chemin, ils sont détroussés, bâtonnés, violés, égorgés par les gendarmes supplétifs et les tribus kurdes et turkmènes des environs. En août 1915, les Arméniens de Cilicie et d'Anatolie occidentale sont à leur tour déportés. En un peu plus d'un an, 1 500 000 Arméniens périssent de la sorte, soit plus de la moitié de la population arménienne ottomane. Les Turcs s'accordent à reconnaître un maximum de 300 000 victimes, mais refusent d'y voir une extermination planifiée et donc un génocide. Au contraire, ils font état de famines, d'épidémies et des malheurs de la guerre!
Mais les témoignages sont aussi nombreux, divers, qu'accablants. Diplomates américains et allemands, missionnaires suisses, américains, allemands et scandinaves, officiers allemands servant d'instructeurs dans l'armée ottomane: tous rapportent les mêmes atrocités et le même calvaire des populations civiles. La chute du tsar Nicolas II laisse les Arméniens seuls face aux Turcs. Le 3 mars 1918, par la paix de Brest-Litovsk, Lénine cède Batoum, Kars et Ardahan aux Ottomans.
Abandonnée par les bolcheviks, la récente Assemblée législative de Transcaucasie, le Seïm, proclame l'indépendance de la Transcaucasie regroupant la Géorgie, l'Arménie et l'Azerbaïdjan (22 avr. 1918). Les Turcs profitent de ces changements politiques et de la dissolution de l'armée tsariste pour passer à l'offensive. Battus par les Arméniens commandés par les généraux Antranik et Dro lors de la bataille de Sardarabad, ils n'en menacent pas moins les Géorgiens qui, pour leur échapper, proclament leur indépendance et demandent protection à l'Allemagne. Le 28 mai 1918, c'est au tour des Arméniens de quitter la Fédération transcaucasienne. Mais, exsangue et encombrée de réfugiés d'Anatolie, la jeune république doit traiter avec la Turquie, et ses frontières se réduisent comme une peau de chagrin.
Six mois plus tard, la défaite des Turcs et des Allemands desserre l'étau autour de la république. Les Arméniens réoccupent Kars, le Nakhitchevan et le Lori. Le 10 août 1920, le traité de Sèvres reconnaît officiellement l'indépendance de l'Arménie, qui devient un État viable s'étendant sur 70 000 kilomètres carrés environ. Par ailleurs, un foyer national arménien est créé en Cilicie sous protectorat français.
C'était sans compter avec la renaissance du nationalisme turc conduit par le général Mustafa Kemal. Le 20 octobre 1921, les kémalistes chassent les Français de Cilicie, massacrant à l'occasion les Arméniens. Entre-temps, le 22 septembre 1920, les forces kémalistes pénètrent dans la république d'Arménie aidées par les Azéris et les bolcheviks. Le 2 décembre 1920, le gouvernement arménien est obligé de renoncer à l'application du traité de Sèvres et rétrocède Kars, Ardahan et le Nakhitchevan. Le lendemain, le pays devient une république soviétique. Dernier espoir des rescapés du génocide, l'Arménie indépendante se meurt. Désormais, le peuple arménien allait suivre deux voies: l'une en diaspora, l'autre à l'ombre de l'U.R.S.S. Lors de la signature du traité de Lausanne le 24 juillet 1923, le nom d'Arménie n'est même plus mentionné.
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